Процессно-аналитическая технология и искусственный интеллект при производстве лекарств

Технологии анализа процессов существуют уже несколько десятилетий, но последние достижения в области искусственного интеллекта сделали их ещё более эффективными. Данные о процессах, полученные с помощью решений PAT, теперь можно анализировать с помощью специализированных алгоритмов машинного обучения, которые используют глубокое обучение для прогнозирования будущих событий. Эти технологии способствуют повышению качества путём разработки инициатив, непрерывно отслеживая ключевые показатели эффективности в процессе производства. Алгоритмы машинного обучения способны учиться на опыте и формировать закономерности на основе ранее полученного опыта, что позволяет им точнее прогнозировать результаты производства.

Индивидуальные решения PAT на основе ИИ способствуют внедрению принципов качества и управления производственными процессами, обеспечивая безопасность  лекарственных препаратов  для пациентов по всему миру. В этой статье мы рассмотрим, как самые новые методы из области машинного обучения позволяют биофармацевтическому производству оставаться на переднем крае стандартизированного качества, удовлетворяющей потребности производства и максимальной эффективности.

Производство стабильной продукции в условиях высокоизменчивой экосистемы

Фармацевтическое производство включает в себя множество этапов, и материалы, используемые в этих операциях, могут значительно различаться по таким характеристикам, как влажность, вязкость или кристаллическая структура.  Биофармацевтическое производство  – сложная задача, поскольку оно включает в себя широкий спектр методов биообработки и работу с живыми организмами. В то же время, поскольку оборудование и его компоненты имеют собственные допуски, используемые устройства не всегда функционируют одинаково на протяжении всего жизненного цикла производства. Поскольку сырье изменчиво, а процесс производства партии продукции имеет свою собственную изменчивость в поведении оборудования, выходные продукты различаются, даже если операторы каждый раз следуют заданной формуле с заданными параметрами.

Фиксированный процесс приводит к изменчивости качества и выхода конечного продуктаПроизводители биофармацевтической продукции не могут рассчитывать на стандартные процедуры контроля технологического процесса для получения воспроизводимых результатов. Непредсказуемые колебания в сырье, настройке оборудования и условиях производства неизбежны, что приводит к колебаниям качества продукции. Более практичным подходом является разработка стратегий, включающих возможности измерения и контроля, компенсирующих колебания технологического процесса, и внедрение культуры непрерывного обучения.

Процессно-аналитическая технология (ПАТ) как структура непрерывного обученияЦелью применения технологии анализа процессов является разработка динамичного производственного процесса, учитывающего отклонения в составе сырья и оборудования для производства стабильного продукта. Цель PAT – обеспечить базовое научно обоснованное понимание переменных, критически важных для стабильности процесса и качества конечного продукта. Инструменты и общий подход PAT обеспечивают основу для понимания эффективности процесса. PAT способствует углублению знаний о процессе и непрерывному обучению, связывая влияние переменных с эффективностью системы и контролем процесса.

Качество через проектирование (QbD) и процессно-аналитическая технология

PAT положительно влияет на эффективность организации, обеспечивая безопасные и устойчивые процессы и принятие решений на основе данных. PAT — это средство достижения  качества через проектирование (QbD) . QbD — это концепция, согласно которой качество должно быть заложено в продукт с пониманием самого продукта и производственного процесса, в рамках которого он разрабатывается и изготавливается, а также с учетом любых потенциальных рисков.

Регулируемый производственный процесс на основе принципов PAT и «качества через проектирование»Первым шагом в концепции «Качество через проектирование» является определение  критических показателей качества (CQA), гарантирующих создание высокоэффективного фармацевтического продукта. Следующий шаг — внедрение инструментов процессно-аналитической технологии для контроля  критических параметров процесса (CPP)  и  ключевых показателей эффективности (KPI)  для повышения качества и производительности производственных процессов. В сочетании со стратегией научного проектирования экспериментов эти инструменты необходимы для определения идеального пространства для проектирования и оптимизации продукта.

Типы инструментов PAT для комплексного понимания и контроля процессов и реакций

В настоящее время доступно множество различных инструментов процессно-аналитической технологии для комплексного понимания и контроля процесса. Для успешного выполнения проекта требуется сочетание трёх основных инструментов PAT:

• Инструменты для сбора и анализа многомерных данных  . Часто это сложные программные пакеты, которые помогают разрабатывать эксперименты, собирать необработанные данные и статистически анализировать эти данные для определения того, какие параметры являются критическими параметрами процесса.
• Методы процессно-аналитической химии (ПАХ)  — это аналитические приборы, используемые для измерения характеристик критических параметров процесса. Ближняя инфракрасная спектроскопия (БИКС) — один из наиболее распространённых методов; однако также используются волоконная оптика, биосенсоры, рамановская спектроскопия и другие спектроскопические и неспектроскопические методы.
• Инструменты управления знаниями и постоянного совершенствования  — программное обеспечение, которое собирает данные контроля качества из нескольких процессов с течением времени для выявления недостатков процесса, а также внедрения и оценки инициатив по улучшению процесса.

Как новые решения в области искусственного интеллекта выводят системы PAT на новый уровень?

Использование PAT в сложных биофармацевтических процессах критически важно для поддержания качества продукции в широком диапазоне производственных масштабов, несмотря на гетерогенность живых клеток. Однако внедрение аналитических технологий может быть затруднено из-за проблем с загрязнением при автономных измерениях, ограниченного количества образцов, низкой чувствительности, временных ограничений и т. д. Оперативный мониторинг  критических показателей качества (CQA) ,  критических параметров процесса (CPP) и  ключевых показателей эффективности (KPI)  в режиме реального времени решает эти проблемы, способствуя улучшению контроля процесса, анализа первопричин и характеристики процесса.

Текущие тенденции, с которыми в настоящее время сталкивается эта отрасль, подчеркивают важность этих измерений:

• сосредоточиться на непрерывной обработке
• переход к одноразовым технологиям
• акцент делается на повышении производительности и безопасности процесса

Внедрение PAT в жизненный цикл фармацевтического продукта. Внедрение PAT охватывает все этапы разработки процесса: от проектирования до масштабирования и переноса, а также непрерывного совершенствования процессов коммерческого производства. На каждом этапе аналитические технологии процессов могут быть усовершенствованы за счет использования новых технологий и  решений на основе искусственного интеллекта.

Планирование экспериментов на основе моделей (DoE)

Установление значимой взаимосвязи между условиями обработки и качеством продукта имеет решающее значение для успешного внедрения ПЭТ. Информация из стандартной системы управления биореактором (например, давление, pH, температура) и дополнительных инструментов ПЭТ должна быть объединена и сведена в единую базу данных для дальнейшей обработки.

Переменные процесса непрерывно изменяются на протяжении всего процесса разработки с помощью  планирования экспериментов (DoE),  чтобы увидеть, как изменение параметров процесса влияет на показатели качества (CQA). Это поисковое исследование генерирует огромный объём многомерных данных о процессе. Для управления этими объёмами данных и извлечения информации, необходимой для управления процессом, требуются передовые методы моделирования данных. Традиционно они опираются на различные модели многомерного анализа данных. Для обработки данных и достижения необходимых результатов нередко переходят к более продвинутым методам глубокого обучения.

В клинической разработке и производстве модель MVDA (глубокого обучения) может использоваться для мониторинга процесса и обеспечения требуемого качества продукции. Эти модели должны контролировать процесс при возникновении отклонений или сбоев на втором этапе. Они обычно используют исторические данные для сравнения результатов текущего процесса в режиме реального времени.

Возможности этих устройств можно использовать для проверки соответствия процесса спецификациям, обеспечивая качество конечного продукта, и даже для запуска корректирующих действий. Таким образом, системы PAT помогают поддерживать процесс на пути к его запланированному завершению.

Платформа машинного обучения для управления обратной связью и мониторинга процессов

Пример из практики: Предиктивный мониторинг процесса производства активных фармацевтических ингредиентов. Чтобы улучшить текущие процессы серийного производства, производитель активных фармацевтических ингредиентов обратился к нам с просьбой внедрить модели искусственного интеллекта для анализа спектральных данных. Наша задача?  Необходимо было создать модель, которая анализировала бы потоки данных хемометрических методов в режиме реального времени и выявляла бы потенциальные выбросы, которые могут привести к снижению качества, на основе исторических данных. Целью создания конвейеров данных и модели является преобразование оптических или спектральных данных в значимую информацию, способствующую поддержанию инновационного процесса разработки фармацевтической продукции. Преимуществами являются повышение эффективности, предсказуемости и обеспечение качества производственных операций и выходов. 

Интеграция всех доступных данных и моделирования управления процессами теперь возможна благодаря применению специализированных моделей для конкретных линеек продуктов или использованию готовых решений. Преимущество применения передовых моделей ИИ по сравнению со стандартным анализом MVDA заключается в возможности использования огромных объемов данных для более глубокого понимания процесса и перехода к предписывающему, инновационному  процессу разработки фармацевтической продукции . Несколько решений на основе ИИ способны на всё это, и они разработаны для автоматической адаптации или обучения к новым наборам данных и создания новых причинно-следственных связей между параметрами и переменными процесса, в которых будут использоваться базовые алгоритмы.

Интенсификация непрерывной обработки с помощью глубокого обучения

Новые инструменты процессно-аналитической технологии в области искусственного интеллекта предоставляют производителям комплексное понимание и контроль процесса.

В настоящее время, благодаря инновационным концепциям в области  фармацевтического производства  , и особенно интенсификации процессов, существует множество креативных идей по совершенствованию оборудования, производственных процессов и аналитических методов. Это приводит к значительному повышению производительности и устойчивости.

За последнее десятилетие непрерывная обработка стала все более распространенной в фармацевтической промышленности благодаря своей способности повышать производительность и одновременно снижать затраты, связанные с ручным трудом, обслуживанием оборудования и т. д.

Основная цель текущих исследований — интенсификация непрерывных процессов. Это позволяет повысить эффективность непрерывного производства, улучшить однородность продукции и значительно сэкономить энергию по сравнению с традиционными периодическими технологиями. Кроме того, непрерывное производство часто требует более строгих стандартов безопасности, поскольку опасные химические вещества производятся только при необходимости и не требуют хранения в больших количествах.

Из-за невозможности достижения таких преимуществ от непрерывной работы предприятия без значительной степени автоматизации, внедрение интенсифицированных непрерывных поточных процессов требует использования автоматизированных приборов и строгого контроля качества продукции.

Предписывающее управление с обратной связью в процессах фармацевтического производства. Инструменты PAT — это не только установка интеллектуальных датчиков на местах, но и, главным образом, надежное ИТ-решение, которое обеспечивает отслеживание, прозрачность и стратегию управления непрерывным процессом.  Расширенное управление процессами (APC)  позволяет обнаруживать, идентифицировать и анализировать аномалии посредством мониторинга в режиме реального времени. APC обычно сочетается с различными решениями на основе искусственного интеллекта, такими как обнаружение аномалий, классификация или предиктивная аналитика.

Сложные нелинейные модели процессов можно анализировать и интерпретировать автоматически с помощью передовых искусственных нейронных сетей или алгоритмов глубокого обучения, которые выявляют исключения и выдают оповещения и обратную связь. Зонды Pat могут использоваться для определения критических показателей качества в режиме реального времени. Суспензию можно отправлять в отходы, как только модель глубокого обучения обнаружит несоответствие материала техническим характеристикам или аномалию однородности, указывая на ненормальное сочетание компонентов, что гарантирует качество конечного продукта и экономит время на производственный процесс.

Улучшение качества данных и сокращение сроков выполнения заказа, обеспечиваемые мониторингом и анализом данных PAT в режиме реального времени в сочетании с интегрированным системным управлением, обеспечивают выпуск продукции в режиме реального времени и стратегию QbD. Этот метод снижает необходимость в постпроцессном тестировании качества, соответствует требованиям нормативно-правовой базы и безопасности процесса, а также значительно снижает уровень запасов и сроки выполнения заказа.

Передовое моделирование на основе данных, основанное на решениях ИИ, может применяться для комплексного мониторинга и прогнозирования всего процесса производства биофармацевтических препаратов (а не только отдельных операций). Это особенно важно в условиях непрерывного производства. Новая тенденция перехода к непрерывному производству стимулирует разработку более надежных систем на основе искусственного интеллекта, автоматизирующих управление процессами.

Управление знаниями с помощью аналитики больших данных

Корреляция между CQA и CPP сложна, и описать её можно только с помощью многофакторных взаимосвязей. Необходимо применение хемометрики, то есть математических и эмпирических статистических методов, к физико-химическим данным. Поэтому компаниям, заинтересованным во внедрении PAT, необходимо разрабатывать новые стратегии, позволяющие справиться с чрезвычайной сложностью некоторых процессов. Эти стратегии включают в себя аналитику больших данных и машинное обучение.

Программное обеспечение для анализа больших данных позволяет проводить оценку рисков, связанных с методами, на основе знаний, и обеспечивает реализацию процесса в рамках соответствующего проектного пространства. Снижение рисков возможно на всех этапах разработки благодаря глубокому пониманию и контролируемости всех критических параметров системы, влияющих на стабильность и безопасность процесса (термодинамика, накопление, параметры реакторной установки и т. д.).

Управление процессами с помощью цифровых двойников

Цифровые двойники — это модели производственного процесса, используемые для обеспечения соответствия нормативным требованиям и высокой прозрачности производственных процессов. Термин «цифровой двойник» относится к цифровой копии реального производственного предприятия, используемой для эффективного прогнозирования и управления техническим обслуживанием и жизненным циклом. Цифровой двойник — это имитация реального производственного объекта, управляемая данными, для оптимизации производства в режиме реального времени и обеспечения поддержки жизненного цикла.

Предположим, вы используете инструмент на основе искусственного интеллекта, например, нейронную сеть, представляющую собой сложную статистическую модель, разработанную на основе наборов данных об операциях технологического процесса, в качестве определения цифрового двойника. В этом случае это подразумевает, что этап проектирования процесса завершен, и завод уже запущен. Следовательно, нет смысла использовать цифровые двойники в качестве инструмента для проектирования процессов. Вместо этого цифровой двойник предназначен для использования уже запущенных производственных процессов для более глубокого анализа и внесения изменений в процессы.

Чтобы гарантировать качество на каждом этапе производственных процессов, необходимо преодолеть некоторые препятствия с помощью моделей машинного обучения, таких как настройка параметров, которая требует вмешательства эксперта для подтверждения точности на каждом этапе, не препятствуя при этом повышению эффективности времени, достигаемому за счет возможностей автоматизации на основе ИИ.

Адаптивное и прогностическое управление

Адаптивное управление  предполагает использование понимания процесса и влияния корректировки критических параметров управления в любой момент времени на качество будущего продукта для оптимизации разработки процесса. Существует неразрывная связь между адаптивным управлением, моделированием процессов с использованием цифровых двойников и планированием экспериментов, поскольку именно здесь модели, разработанные хемометрикой, применяются для повышения эффективности процесса. Адаптивное управление предполагает мониторинг процесса для изучения его поведения. Этот метод может применяться экспертами по процессам (с помощью  Model Predictive Control (MPC)  или других алгоритмов предиктивного моделирования с панелями визуализации) или автоматизирован с помощью методов предписывающего машинного обучения.

Рабочий процесс проверки модели

Преимущества и проблемы технологии анализа процессов

Применение технологий анализа процессов для непрерывного совершенствования процессов. Преимущества внедрения PAT включают повышение качества и однородности продукции, снижение затрат на процесс, оптимизацию процесса и повышение безопасности продукции. Внедрение PAT связано с рядом вопросов, охватывающих технические аспекты и корпоративную культуру. Сложности применения PAT включают:

• высокие вступительные расходы,
• требуются специализированные анализаторы,
• сложные хемометрические модели,
• системная интеграция,
• управление данными PAT,
• разработка систем PAT,
• требуется одобрение регулирующих органов.

Затраты на внедрение PAT включают в себя приобретение новых технологий, модернизацию существующей инфраструктуры, долгосрочное обслуживание и обучение персонала. Корпоративная культура имеет решающее значение для плавного внедрения без операционных барьеров. PAT положительно влияет на эффективность организации и способствует разработке безопасных и устойчивых процессов, что ускоряет процесс разработки.

Преимущества применения аналитических технологий на основе ИИ в фармацевтической промышленности включают:

• учитывать изменчивость процесса,
• сокращение времени производственного цикла,
• предотвратить риск потери партий,
• включить выпуск в реальном времени,
• повысить автоматизацию, чтобы освободить время операторов,
• улучшить потребление энергии и материалов,
• облегчить непрерывную обработку.

Будущие тенденции применения ИИ в фармацевтической промышленности. Применение PAT

Технология анализа процессов (PAT) существует уже несколько десятилетий, но последние достижения в области искусственного интеллекта расширяют её возможности. PAT предполагает измерение ключевых показателей качества и производительности сырья, промежуточных материалов и процессов в режиме реального времени. Решения на основе искусственного интеллекта используются для повышения качества в процессе проектирования и производства. Преимущества PAT включают повышение качества и однородности продукции, снижение стоимости процесса, повышение безопасности процесса и продукта, а также повышение организационной эффективности. Сложности внедрения PAT включают затраты на приобретение и модификацию существующей инфраструктуры, долгосрочное обслуживание и обучение персонала. Однако будущие тенденции использования ИИ в промышленных приложениях PAT выглядят весьма многообещающими.

Будущее применение инструментов PAT в фармацевтической промышленности направлено на обеспечение автономного управления и автоматизированных механизмов обратной связи и коррекции, применяемых к  процессу производства фармацевтической продукции .

Ссылки

1. Обзор алгоритмов машинного обучения для оценки критических атрибутов качества на основе многосенсорных данных – О’Махони и др.
2. Инструменты процессно-аналитической технологии (ПАТ) для этапа культивирования в биофармацевтическом производстве — Стрифланд и др.; Инженерное дело в науках о жизни
3. Текущие и будущие требования к промышленной аналитической инфраструктуре — часть 2: интеллектуальные датчики — Эйферт и др. — Аналитическая и биоаналитическая химия

Автор: Dorota Owczarek